醫(yī)藥健康行業(yè)分析：掘金百億AD藍(lán)海，現(xiàn)有療法仍可優(yōu)化，雙抗藥物有望破局.pdf

醫(yī)藥健康行業(yè)分析：掘金百億AD藍(lán)海，現(xiàn)有療法仍可優(yōu)化，雙抗藥物有望破局。特應(yīng)性皮炎以瘙癢作為重要標(biāo)志，患者人群眾多，疾病負(fù)擔(dān)較重。特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮 膚病，其特點(diǎn)為：反復(fù)發(fā)作、病程遷延，患者往往有劇烈瘙癢。影響日常生活，患者就診意愿強(qiáng)烈，亟需療效優(yōu)異、 安全性良好的藥物。AD 患者人數(shù)眾多，全球約 6~7 億患者、國(guó)內(nèi)約 6700 萬(wàn)患者，未滿足需求巨大。

近年來(lái)小分子和生物制劑逐步上市，AD 治療邁入新階段。傳統(tǒng)療法（如糖皮質(zhì)激素、TCI 等）安全性不佳，近十年來(lái) 生物制劑和小分子靶向藥等新興產(chǎn)品逐漸涌現(xiàn)，目前新興療法上市產(chǎn)品不多，全球范圍內(nèi)約十余款不同作用機(jī)制的生 物制劑和小分子靶向藥物獲批用于治療 AD，包括 JAK、IL-4R、IL-13 等靶點(diǎn)。

小分子 JAK 抑制劑療效優(yōu)異，但存在潛在安全性問(wèn)題，TYK2 有望成為小分子新選擇。AD 的小分子藥物主要以 JAK 抑 制劑為主，目前已上市的獲批 AD 適應(yīng)癥的包括烏帕替尼、艾瑪昔替尼等，但以烏帕替尼為代表的多款 JAK 抑制劑均 被 FDA 添加黑框警告，在臨床運(yùn)用中也需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)/評(píng)估，安全性存在一定風(fēng)險(xiǎn)。TYK2 作為 JAK 激酶家族的一員， 與 JAK1-3 家族成員參與更廣泛的全身信號(hào)通路不同，TYK2 幾乎只影響免疫相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，比如僅能介導(dǎo) IL-23、IL12 和 I 型干擾素等細(xì)胞因子，對(duì)其他細(xì)胞因子干擾較小，因此成藥安全性高。目前在研管線中 ICP332 展現(xiàn)出優(yōu)異的 療效，有望成為 AD 小分子的新選擇。

生物制劑中：IL-4Rα和部分 TSLP 單抗在皮損改善上療效優(yōu)異，IL-31 緩解瘙癢能力較強(qiáng)，IL-13 展現(xiàn)出長(zhǎng)期給藥可 能。目前全球針對(duì) AD 的生物制劑在研靶點(diǎn)眾多，但目前已上市的僅 IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31。其中：IL-4Rα 和 IL-13 療效確切，且不同分子間療效差異不大，IL-13 已有產(chǎn)品拓展驗(yàn)證展現(xiàn)出優(yōu)異的長(zhǎng)期療效；IL-31 整體緩解 瘙癢能力較強(qiáng)；TSLP 靶點(diǎn)中部分產(chǎn)品也展現(xiàn)出極為優(yōu)異的療效。其他在研靶點(diǎn)中：OX40/OX40L 同樣能有效改善皮損； IL-25 等靶點(diǎn)改善瘙癢能力明顯。但生物制劑整體相較于小分子 JAK 療效仍有一定差距，烏帕替尼在與度普利尤單抗 的頭對(duì)頭研究中展現(xiàn)出顯著更優(yōu)的療效。此外，同為自免皮膚科疾病，銀屑病的生物制劑療效 16 周 PASI-75 基本可 以突破 90%，且可快速起效緩解皮損，此外部分 IL-23 產(chǎn)品可以實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)的給藥間隔（2-3mon）。因此，我們認(rèn)為 AD 生物制劑仍有明顯提升空間：①皮損改善（EASI-75 等指標(biāo)）仍有提升空間；②快速緩解瘙癢能力仍有提升空間；③ 給藥間隔仍有延長(zhǎng)空間。

雙抗或可融合不同靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，有望成為新“解題思路”。就目前所有針對(duì) AD 的生物制劑單靶點(diǎn)療效來(lái)看，IL-4Rα、 IL-13、IL-31、TSLP 均展現(xiàn)出一定的差異性療效優(yōu)勢(shì)，因此大部分企業(yè)以 IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31 等為候選靶 點(diǎn)，探索雙/多抗的快速止癢、改善皮損以及延長(zhǎng)給藥間隔的可能性。全球多家企業(yè)已率先布局，如賽諾菲的 Lunsekimig （IL-13/TSLP）、康諾亞的 CM512（IL-13/TSLP）、信達(dá)生物的 IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、輝瑞的三抗 IL-4/IL-13/TSLP 和 IL-4/IL-13/IL-33 等。從機(jī)制上而言，雙抗/多抗有望融合不同靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，或可一定程度破解當(dāng)前 AD 新興療法 存在的困境。目前多款雙抗 AD 藥物在研，后續(xù)可關(guān)注不同雙/多抗靶點(diǎn)的療效、給藥間隔等，并關(guān)注潛在的 BD。